Caso Clínico 99
Motivo da discussão
Compor esquema de resgate para paciente extensamente exposto a ARV e em falha terapêutica.
Masculino, 38 anos, pardo.
Esquema ARV na época que procurou o médico atual: ZT + 3TC + ATV/r
CV 23560cp/ml (4,37log) CD4 435 cel/mm3
Genotipagem HIV: Vírus do subtipo F
Mutações na TR: 41L, 67N, 69D, 70R, 118I, 184V, 208Y, 215F, 219Q
Mutações na PR: 10V, 20T, 33F, 36I, 46I, 50L, 63L, 60E, 63P, 71V
Teste de genotropismos: compatível com vírus com tropismo pelo receptor CCR5
Algoritimo de interpretação Stanford.
Nenhuma mutação para ITRNN
Para ITRN:
3TC, ABC, – resistente Score 85
AZT- resistente Score 130
D4T- resistente Score 125
ddI – resistente Score 110
TDF- resistente- Score 60
FTV- resistente – Score 85
OBS: AZT + 3TC- resistente (é possível que haja 184 arquivada e neste caso, se emergir, pode haver alguma reversão de resistência. TDF + 3TC- intermediário.
Para PR:
FPV: Score 55- intermediário Score 66- mutações maiores: 33F, 46I, 82 A / menores 10V, 20T, 36I, 50L, 60E, 63P, 71V
IDF/r Score 50- intermediário Score 50 – mutação maior 46I, 82 A/ menores 10V, 20T, 36I, 50L, 60E, 63P, 71V
NFV- Score 70- mutações maiores: 33F, 46I, 82 A / menores 10V, 20T, 36I, 50L, 60E, 63P, 71V
SQV/r- Score 30- mutação 82 A/ mutações menores 10V, 20T, 33F, 36I, 46I, 40L, 60E, 63P, 71V
LPV/r- Score 40- mutações maiores: 33F, 46I, 82 A / menores 10V, 20T, 36I, 50L, 60E, 63P, 71V
ATV/r- Score 120- mutações maiores: 33F,50L, 46I, 82 A / menores 10V, 20T, 36I, 60E, 63P, 71V
TPV/r- Score 10 mutações maiores: 33F, 46I/ menores 10V, 20T, 36I, 50L, 60E, 63P, 71V, 82 A
DRV/r- Score 5 Mutação maior 33F- / menores 10V, 20T, 36I,46I, 50L, 60E, 63P, 71V, 82 A
HPP:
Primeiro HIV+ 1998.
Início TARV 1999 com CD4 em torno de 230/mm3 -AZT+ddI e logo depois d4T+3TC +NVP.
Exantema com nevirapina que foi substituída por IDV/r.
TB em 2002. Esquema ARV trocado para AZT +3TC + SQV/r durante o tratamento da TB e depois passou a fazer AZT + 3TC + LPV/r. Menor CD4 documentado 50 cél/mm3 em 2005 na vigência de esquema ARV, porém informa dificuldade de adesão. O paciente não tem alterações renais e não é diabético. Atualmente nega uso de drogas.
Sabedor de sua história e do seu esquema atual, que esquema de resgate você própria?
Boa noite a todos. Vamos começar.
ResponderExcluirO que temos para pensar inicialmente:
1- Paciente com extenso perfil de resistência na transcriptase reversa.
2- Protease já também muito comprometida, já apresentando inclusive uma mutação principal para DRV.
3- Uso de NVP no passado, que foi substituída por causa de exantema. Ela fazia parte de um esquema com d4T +3TC que substituiu AZT + ddI. É provável que não tenha mesmo mutação para ITRNN. Não sei porque não foi colocado com esquema contendo EFV na época da TB. Talvez tenham tido medo de hipersensibilidade cruzada.
Se fosse escolher um ITRNN para compor o esquema, escolheria ETV.
4- Vírus com tropismo para o receptor CCR5, portanto maraviroque é uma droga possível para o esquema.
5- Protease- Só tem uma mutação importante para DRV/r. É uma boa opção para a composição para um esquema de resgate, mas não me deixaria segura para um resgate com este IP/r e mais uma droga ativa. Neste caso, precisaria de mais dois medicamentos ativos.
6- É virgem de inibidor de integrase,portanto, pode usar qualquer um dos dois, raltegravir ou, se fosse possível, dolutegravir.
7- Informação de dificuldade de adesão- quanto mais simples, melhor.
Eu particularmente não vejo a necessidade de se prescrever 2 drogas ativas (MVQ ou ETR ou RAL), associadas ao DRV/r. Os motivos são:
ResponderExcluira) Apesar de ter um protease "suja", só há uma mutação maior para o DRV (33F), que confere um fold change estimado entre 2 e 3. Por outro lado, a mutação I50L (selecionada pelo ATV e conferindo alta resistência a este) aumenta a suscetibilidade aos demais IP, incluindo o DRV. Assim, acredito que o DRV esteja plenamente ativo ou bem próximo disso;
b) Acho que agora é um bom momento para se usar MVQ e poupar outras drogas para o futuro, posto que se deixarmos o MVQ para ser usado num resgate futuro, pode haver mudança de tropismo viral e perdemos esta excelente droga;
c) Pelo histórico de TARV do paciente, não houve falha com NVP, apenas switch para IDV após quadro precoce de rash com a NVP. Portanto, tudo leva a crer que a ETR esteja plenamente sensível. Mesmo que a NVP tivesse selecionado alguma mutação durante o período entre a sua suspensão e o switch, existe uma chance maior que 50% da ETR responder muito bem (preciso buscar este artigo, vc tem?). O único senão aqui é a recomendação do MS em preferir o RAL à ETR na hora da prescrição;
d) Quanto à transcriptase reversa, o paciente apresenta 1 mutação de TAM1 (41L) e 3 de TAM2 (67N, 70R e 219Q). A via mutacional TAM2 favorece o uso do TDF, ainda mais com a presença da M184V (selecionada pelo 3TC), que hipersensibiliza o TDF, sobretudo se o nº de TAM for < 3. Neste caso, fica difícil quantificar em quanto a associação TDF/3TC teria impacto na resposta virológica, mas eu creio que ainda possa ter alguma atividade.
Minha escolha de resgate seria com TDF/3TC + DRV/r + MVQ apenas. Eu tenderia a deixar a ETR e RAL (ou Dolutegravir) para resgates futuros, mas se tivesse que lançar mão de algum agora, preferiria a ETR (TDF/3TC + DRV/r + MVQ + ETR), pois em caso de falha com este esquema no futuro, ainda poderia usar o Dolutegravir, que possui uma barreira genética maior que o RAL.
Gente: O comentário acima é do Márcio Fernandes.
ExcluirMárcio:
ResponderExcluirObrigada pelo seu comentário.
Eu vou esperar pra ver se alguém mais comenta pra responder que esquema eu faria.
Recomendações de leitura:
ResponderExcluirNon-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) cross-resistance: implications for preclinical evaluation of novel NNRTIs and clinical genotypic resistance testing
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3861329/
A geno é interessante. São 5 TAMS, o que deixa uma alta resist a todos os NUCs. Existe ainda ação residual pequena do tenofovir com 3TC pela 184 e menor ainda do AZT/3TC. A mutação selecionada pelo ddI ainda está detectada (69D).
ResponderExcluirA protease revela que a seleção de mutações de resist que começou com o indinavir, já que a mut M46I é muito específica. A fotografia mais recente é do ATV com a mutação 50L. Peculiar, já que os estudos de resgate com ATV-r demonstraram que a 50L não apareceria na existência prévia de outras mutações da protease. De qualquer forma a vida real ...
Falando mais sobre a I50L, este vírus estaria hipersensível a todos os IPs, especialmente FPV e daruna. Não se sabe bem a repercussão disso in vivo, mas pode de fato ajudar. Existe um caso anedótico e antigo descrito no Journal Virol de resgate deste vírus com FPV-r com muito sucesso. Difícil de saber se existem mutações para não análogos já que o tempo de exposição a nevirapina foi curto e a interrupção foi por toxicidade. É concebível que não exista resistência mesmo.
Carga viral está relativamente alta para vírus resistente, onde se considera alta acima de 30 mil. Está quase lá. O resgate passaria, em minha opinião, por darunavir-r associado a RAL e um terceiro medicamento que poderia ser maraviroque ou etravirina. A favor do maraviroque seria um perfil de tolerabilidade bom e o fato de poder “aproveitar sua atividade”, posto que a mudança de tropismo possa ocorrer com o tempo. Contra o maraviroque reside o fato de que a mudança de tropismo possa ocorrer com o tempo, e preferencialmente o início de tratamento não deveria demorar enquanto o paciente esteja virêmico. Não se sabe ainda o “prazo de validade” do teste de tropismo e assume-se que a mudança de tropismo possa ocorrer de forma imprevisível. A favor da etravirina está na sua sinergia comprada ao darunavir e experiência de uso desta combinação. Contra: possíveis mutações que possam estar arquivadas. Se a opção for etravirina, no mundo ideal eu sugeriria uma geno em 2 semanas para examinar o retorno de mutações arquivadas.
Para os mais conservadores, daruna-r, RAL com TDF/3TC. Deve funcionar, mas pode arriscar o RAL se o monitoramento não for muito intenso neste paciente. O risco é pequeno, mas real.
Ricardo Diaz
Metida que sou, agora vou dizer que esquema de resgate eu teria feito: neste momento eu teria feito DRV/r + RAL + MVQ
ResponderExcluirNão usaria NUCs. Guardaria a ETV. Este esquema é muito bem tolerado. Com a nova apresentação de DRV disponível teria 8 comprimidos/dia.
Este paciente foi resgatado com TDF + 3TC + DRV/r + RAL. Após 3 meses de tratamento estava com CD4> 500 cél/mm3 e CV indetectável abaixo de 50 cp/ml
ResponderExcluirGlicemia, Colesterol, Triglicérides, LDL, Creatinina normais. HDL 35.