Dividindo as dúvidas e os conhecimentos

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Como não só médicos, mas outros profissionais de saúde estão envolvidos no tratamento dos pacientes portadores de HIV/AIDS, formalmente estão sendo convidados a participar das discussões, enviar casos e dúvidas. Para enviar um caso ou uma dúvida, clique no final de um caso, em comentário, mesmo que não seja diretamente relacionado a ele. Será visto pela adminstradora do blog e será publicado. Se não tiver uma identidade das listadas, publique como anônimo.

Ao publicar este blog minha intenção é criar uma rede de médicos que, por meio da discussão de casos clínicos, possam atender ainda melhor seus pacientes. As dúvidas também podem ser transformadas em situações hipotéticas sobre as quais poderemos debater. Todos os interessados são bem vindos.

30/05/10 Alteração nas postagens:
Ao criar o novo nome para o nosso blog, tive que passar todos os comentários do antigo para cá e por vezes errei, colei 2 vezes ou em lugar errado e tive que apagar. É por isso que está aparecendo que algumas postagens foram excluídas por mim. Pior: não consegui copiar os seguidores para este blog.
Desculpa, mas sou uma blogueira iniciante e errante.
Tânia

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quarta-feira, 8 de setembro de 2010

Caso 11- Homem, 30 anos, resposta discordante

Este caso suscita uma nova discussão no nosso blog: resposta imunológica e virológica discordantes. O que fazer diante deste dilema? O que podemos propor?


Caso:
Homem, 30 anos, nat do Rio de Janeiro, nível de instrução superior, boas condições sócio-econômicas.

Há +/- 4 anos iniciou quadro de infeções cutâneas de repetição e vários tratamentos com antibióticos foram feitos. Procurou imunologista para tratamento, mas as recidivas frequentes continuaram. Mudou de médico que então solicitou teste a-HIV, que foi positivo.

Procurou o serviço público para avaliação pela infectologia.
CD4 > 600 céls/mm3 e PCR HIV <50000/mm3.
Evoluiu c/ abscessos subcutâneos, predominantemente na região cervical de difícil tratamento.
Biópsia de um nódulo na região cervical anterior esquerda revelou Estaphilococos sp. e não era linfonodo. Foi tratado com Cefalexina com resolutividade.
Dois meses depois novos exames evidenciaram acentuado comprometimento imunológico, com CD4 em torno de 200 células/mm3.

Iniciado o primeiro esquema ARV com AZT + 3TC + EFV, com o qual atingiu supressão virológica sustentada até hoje. Em contrapartida, não obteve êxito quanto à recuperação imune.

Nesses 4 anos de tratamento ARV, apesar de CD4 sempre em torno de 50 cél/mm3, este paciente NUNCA apresentou nenhuma infecção oportunista nem qualquer outra manifestação clínica comum aos imunodeprimidos.

Mantém as quimioprofilaxias primárias(SMX-TMP + Azitromicina).
Já fez INH -> 6 meses (tb inativa - RX Tórax).

Sua única queixa é fadiga crônica. Não apresenta anemia e possui marcadores das hepatites são não reagentes e checados periodicamente.

Há 1 ano atrás foi tratado de amebíase intestinal com negativação do parasitológico e normalização das evacuações, anteriormente diarreicas.
Seu peso é monitorado mensalmente e não há emagrecimento.

Após início da TARV não apresentou mais as infecções cutâneas e está estabilizado clinicamente, porém, admite que fica bem triste com a sua doença e não faz planos para o futuro. Tem parceiro fixo, também infectado pelo HIV. Passeia com o parceiro e alguns amigos de vez em quando. Ele recusa psicoterapia, oferecida sistemáticamente. Reside c/ os pais e está em benefício pelo INSS desde a constatação de depressão imunológica.

CONFORME COMBINAMOS, UMA PESSOA FOI A PRIMEIRA DEBATEDORA. RECEBEU O CASO COM ANTECEDÊNCIA E COMENTOU. OS 3 COMETÁRIOS À SEGUIR, DIVIDIDOS DEVIDO A LIMITAÇÕES DE CARACTERES, FORAM FEITOS PELO MÁRCIO FERNANDES.

10 comentários:

  1. Por questões de limite de caracteres, este comentário será dividido em 3 partes.
    Parte 1-Estudos
    Este caso é bastante interessante, intrigante e ilustrativo, por vários motivos:
    • Até então, todos temos conhecimento de alguns relatos de casos ou série de casos (inclusive em nossas clínicas públicas/privadas) muito parecidos com o caso apresentado, mas não tínhamos nenhum respaldo científico baseado em uma grande metanálise como a citada na bibliografia [1], para termos um ponto de partida quanto à conduta de suspensão de profilaxia primária – no caso para PCP/PJP – em pacientes com contagem de CD4 pouco abaixo de 200/mm³. Vale ressaltar que toda metanálise também tem suas limitações metodológicas, como o próprio artigo menciona, mas conduzir um estudo randomizado e controlado de suspensão de profilaxia na época atual esbarraria em questões éticas sérias;
    • Estudos recentes vêm mostrando que a imunodepressão crônica em pacientes tratados com HAART e em sucesso virológico, embora muitas vezes os coloque numa faixa dita ‘segura’ para a ocorrência de infecções oportunistas (IO), não os protege contra outras doenças não-definidoras, tendo como principal exemplo algumas neoplasias. Com isso, reacendeu-se a questão de qual o melhor momento de início de TARV e aumentou-nos a preocupação do que fazer com aqueles pacientes com resposta virológica (RV) e imunológica (RI) discordantes, ou seja, RV+/RI- ou RV-/RI+;
    • Por fim, é importante lembrarmos que a metanálise citada nesta discussão refere-se apenas à suspensão de profilaxia primária para PCP/PJP, mas não dispomos – até onde eu saiba - de nenhuma outra publicação semelhante abordando esta questão, com referência às outras IO, como a neurotoxoplasmose e principalmente as infecções fúngicas disseminadas, estas de difícil tratamento e cujas taxas de cura estão fortemente relacionadas ao sucesso imunológico da TARV, ou seja, ganho de células CD4+.

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  2. Parte 2- analisando o caso
    a) Trata-se de um paciente jovem, com uma primeira contagem de CD4 muito boa (600/mm³) e uma carga viral inicial < 50.000 cp/ml, que evoluiu rapidamente (2 meses) com queda imunológica próxima de 200 cél/mm³, quando então iniciou HAART com AZT/3TC + EFZ, esquema este em uso até hoje (há 4 anos), com sucesso virológico e resposta imunológica discordante (RV+/RI-, CD4 = 50/mm³). Em artigo publicado por Tuboi et al [2], em colaboração com o grupo ART-LINC, numa coorte de pacientes acompanhados entre 1996 e 2004, na análise aos 6 meses após início de HAART, quando comparado aos respondedores completos (RV+/RI+), os pacientes que tiveram apenas resposta virológica (RV+/RI-) como o caso em questão eram mais velhos (> 50 anos), tinham uma contagem basal de CD4 mais elevada (> 99 cel/mm³), uma CV pré-tratamento mais baixa (< 100.000 cp/ml) e eram mais propensos a terem recebido um primeiro esquema HAART ‘não padronizado’ (leia-se triplo NRTI ou qualquer outro regime contendo um mínimo de 3 drogas, que não NNRTI ou IP); por outro lado, aqueles que obtiveram apenas resposta imunológica satisfatória (RV-/RI+) eram mais jovens, tinham uma contagem basal de CD4 mais baixa, uma CV pré-tratamento mais elevada e eram mais propensos a terem recebido um primeiro esquema HAART contendo um inibidor de protease (incluindo IP-r). Este segundo achado confere com o do estudo ACTG 5142 (LPV/r vs EFX vs LPV/r + EFZ), que mostrou uma tendência de maior ganho de CD4 após 96 semanas de início de HAART no grupo LPV/r, em comparação ao grupo EFZ (sem adição de LPV/r). Já com relação ao que ocorre antes do início de HAART, outros estudos mostraram que quando a queda de CD4 é gradual ao longo de anos, a RI após início de HAART tende a ser mais lenta e incompleta, apesar de uma RV satisfatória, pois o dano linfóide (timo, intestino) ao longo desse tempo é devastador e irreversível, com biópsia de linfonodos mostrando fibrose extensa e deformidade de toda sua arquitetura, traduzindo em perda parcial/total de sua função; ao contrário, quando a queda de CD4 se dá de forma rápida, o início precoce de HAART é capaz de reverter satisfatoriamente o dano imunológico, atingindo níveis de CD4 próximos ou dentro da faixa dita normal [3]. O curioso neste caso clínico em questão é que embora o paciente tenha apresentado uma queda rápida de seu CD4 (600/mm³ para algo em torno de 200/mm³ em 2 meses), o início de HAART não foi capaz de torná-lo um respondedor completo, mas sim um RV+/RI-, apesar da idade jovem, em contradição com os achados do ART-LINC;

    b) Numa excelente revisão de Schechter e Tuboi [4] sobre resposta discordante (imunológica e virológica) à terapia antirretroviral, múltiplos fatores de risco possíveis poderiam estar envolvidos na gênese deste paradoxo, a saber: variabilidade genética do indivíduo (ex. expressão aumentada da glicoproteína-P pelo gene MDR1, com diminuição dos níveis intracelulares dos IP), coinfecção por HIV-2, coinfecção por HTLV-1 (associado com RI subótima, apesar de RV satisfatória), toxicidade medicamentosa (ex. interação TDF/ddI, com ddI dose-dependente), uso de AZT e/ou ddI no esquema ARV (podem causar leucopenia), assim como outras drogas mielotóxicas (destaque para o SMX-TMP, que o paciente faz uso), além de fatores intrínsecos do próprio HIV.

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  3. Parte 3- sugestões e bibliografia
    O que fazer então com este paciente?

    Como trata-se de um paciente com contagem de CD4 em torno de 50 cél/mm³, apesar de uma resposta virológica sustentada por 4 anos de esquema único, não creio que seria factível a suspensão das profilaxias. Vale ressaltar que abaixo de 100 cél/mm³, o risco de reativação de neurotoxoplasmose aumenta em muito (não conheço a sorologia para Toxo deste paciente) e embora o SMX-TMP esteja autorizado para profilaxia primária neste caso, não é a melhor droga (ruim com, pior sem...). A Pentamidina (atualmente indisponível no mercado), inalatória ou até mesmo venosa, seria uma opção ao SMX/TMP, mas não confere proteção contra a Toxoplasmose. Com relação à Azitromicina, embora a prevalência de MAC documentada em nosso meio seja baixa (ou subnotificada), se o paciente tolera a dose semanal sem grandes problemas, não vejo nenhum motivo para suspendê-la no cenário atual.
    Uma alternativa possível seria a de substituir o AZT pelo TDF, se as condições ‘renais’ do paciente permitirem. No entanto, se este paciente não apresenta leucopenia ao hemograma, não creio que a suspensão do AZT trará grandes benefícios. Uma outra possibilidade, embora questionável, seria a de substituir o EFZ por um IP-r, posto que estudos mostraram uma tendência (sem p significativo) ao maior ganho de CD4 com esquemas iniciais contendo IP/IP-r (vide acima). Ainda, os dados de 48 semanas dos estudos STARTMRK 1 e 2 [5], que compararam Raltegravir (RAL) e EFZ em esquemas iniciais, tendo como ‘backbone’ TDF/FTC, mostraram um ganho maior de células CD4 no braço do RAL, mas não há dados que demonstrem significado clínico para tal diferença (Obs: o RAL só está liberado no Brasil para compor esquemas de resgate e não esquemas iniciais).
    Por fim, um estudo controlado mostrou que a administração concomitante de GH humano recombinante pode ser benéfico em melhorar a RI em pacientes cronicamente infectados [6].
    Resumindo, esta questão ainda é pautada em resultados bastante preliminares e devemos avaliar cada caso individualmente. Vale lembrar que os pacientes que suspenderam a profilaxia para PCP/PJP na metanálise descrita tinham contagem de CD4 próximo de 200/mm³ (101 – 200 cel/mm³), o que é uma situação bem diferente do paciente em questão. Se o fato dele apresentar CV suprimida de forma sustentada o coloca sob baixo risco para IO, a despeito do uso das profilaxias primárias, ninguém sabe... Mas não creio que com o conhecimento que temos até o momento estaríamos autorizados a suspendê-las.

    Bibliografia:

    1) The Opportunistic Infections Project Team of the COHERE. Is It Safe to Discontinue Primary Pneumocystis jiroveci Pneumonia Prophylaxis in Patients with Virologically Suppressed HIV Infection and a CD4 Cell Count < 200 Cells/uL? Clin Infect Dis. 2010;51:611-619 (1 September).
    2) Tuboi SH, Brinkhof MWG, Egger M et al. Discordant Responses to Potent Antiretroviral Treatment in Previously Naïve HIV-1 Infected Adults Initiating Treatment in Resource-Constrained Countries – The ART-LINC Collaboration. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(1):52-59 (1 May).
    3) Renaud M, Katlama C, Mallet A et al. Determinats of Paradoxical CD4 Cell Reconstitution after Protease Inhibitor-Containing Antiretroviral Regimen. AIDS 1999; 13:669-76.
    4) Schechter M, Tuboi SH. Discordant Immunological and Virological Responses to Antiretroviral Therapy. J Antimicr Chemother 2006 (Advanced Access published July 19, 2006).
    5) http://www.imedoptions.com/HIV/Management%20Series/Integrase%20Inhibitors/Expert%20Viewpoints/Expert%20Viewpoint%202.aspx
    6) Pires A, Pido-Lopez J, Moyle G et al. Enhanced T-Cell Maturation, Differentiation and Function in HIV-1 Infected Individuals after Growth Hormone and Highly Active Antiretroviral Therapy. Antivir Ther 2004;9:67-75

    Márcio Fernandes

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  4. GENTE: SÓ PARA CONFIRMAR, EMBORA OS 2 COMENTÁRIOS ANTERIORES A ESTES TENHAM SIDO POSTADOS POR MIM, FORAM ENVIADOS PELO MÁRCIO FERNANDES.
    MÁRCIO: VOCÊ FOI MUITO LEGAL AO COMENTAR COM TANTO CUIDADO. OBRIGADA PELA REVISÃO.
    É até dificil comentar depois do Márcio mas lá vai:
    Eu tenho dois pacientes assim, um deles abriu com linfoma B indiferenciado + histoplasmose dissemindada e ficou com CD4 abaixo de 200 de 1995 a 2004 em esquema com EFV e depois disso, sei lá porque passou de 200, mas até hoje não chegou a 300. Só tive coragem de tirar o Bactrim depois que o CD4 passou de 200. O outro é um hemofílico que abriu com esofagite po CMV. Ficou com CD4 abaixo de 100 de 1996 a 1998, fazendo dupla de ITRN. Depois que iniciou IP passou de 100, mas só chegou a 200 em 2001. Por conta própria ele parou o SMZ/TMT antes de ter chegado a 200 de CD4 e nada aconteceu. Depois que eu tirei o AZT e coloquei TDF, o CD4 começou a subir e hoje está com 498.
    O que eu te sugiro são ações em uma sequencia para que vc possa avaliar o que melhora;
    1- Substituir o AZT por TDF. Esperar para ver o que acontece.
    2- Caso não melhore, tirar o EFV e colocar IP/r e ver o que acontece.
    3- Eu só retiraria as profilaxias se chegasse na faixa considerada segura.
    Se nada disso der certo teremos que esperar por drogas que ajudem a reconstituição imune .

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  5. Olá a todos. Como a maioria dos colegas, tenho pacientes assim. Não tenho boa experiência com switch de drogas para tentar elevar o CD4. Em geral não consigo essa melhora.
    Gostaria de fazer 2 comentários adicionais:
    1- Não tenho coragem de tirar as profilaxias em quem tem CD4 abaixo de 200. Mas já tive pelo menos 2 pacientes desses que aderiram à TARV mas se recusaram a aderir às profilaxias, e que durante anos nunca tiveram nenhuma infecção oportunista, a despeito da deficiência imunológica grave. Parece que a TARV realmente exerce um efeito protetor (poucos CD4 que funcionam melhor ? será que um dia vamos falar corriqueiramente em fitness de CD4 ?)
    2- A única droga que já vi aumentar consideravelmente o CD4 em alguns pacientes foi o T-20. Não sei se outros colegas tiveram a mesma impressão. Notem que são situações diferentes, pois o T-20 sempre entra em equemas de resgate, ou seja, quando há falha virológica também, mas há pacientes que nunca tiveram CD4 acima de 200, no sucesso e na falha virológica, e quando resgatam com esquemas contendo T-20 o CD4 dispara para cima. Onde trabalho tem uma paciente que teve falha virológica com esquema com T-20, mas o ganho de CD4 foi tão grande que a médica assistente está receosa de suspender o T-20, inclusive como determina o Consenso, com medo de perder esse ganho. Também não sabemos se esse ganho de CD4 corresponde a ganho imunológico real, será que essas células são plenamente funcionantes ? Abraços a todos. Paulo Santos

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  6. Paulo:
    Adorei - fitness de CD4. Ele existe mesmo e você é o dono da marca- registra. Um dos casos que comentei como exeomplos neste caso, depois do evento definidor, nunca mais teve nada. Me lembrei de um outro, co-infectado HBV que não chega a 200 de CD4 nem a muque por que os leucócitos dele não chegam a 2000 porque tem um baço MUITO voraz. Nunca teve uma IO. Está comigo há 9 anos.
    Quanto ao CD4, acho realmente qe vale a éna tentar tirar o AZT e iniciar TDF. Isso eu já vi acontecer algumas vezes.

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  7. Notícias:
    Recusou a troca de ARV's p/ tentar melhorar imunidade. Ele está estável e fazendo a QP 1aria c/ Bactrin e Azitro.

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  8. Obrigada pelo retorno:
    Permanece a dúvida: este paciente tem leucopenia, anemia? Neste caso, poderia ser efeito tóxico do AZT. Por que razão não aceita a troca dos ARV? Se passasse para TDF o esquema seria até mais confortável, tomado todo uma vez ao dia. Digo isso, é claro, depois de um bom screening de função renal. O uso prolongado de SMZ + TNT tab é causa de toxicidade hematológica e poderia ser uma razão a mais para mantes o CD4 baixo. Mantenho as minhas sugestões anteriores.

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  9. Tania, a Dra Ana Carolina Paulo Vicente (q estuda HTLV na Fiocruz), esta realizando PCR para o HIV 2. A gente esquece muito essa possibilidade!
    CV indetectavel é CV do HIV 1!! Mas a CV do HIV 2 não é realizada e este vírus é resistente a EFV!! Podemos pensar nisso..Bj

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  10. Boa sacada, Gustavo. Tá vendo como sua participação é importante? Boa sugestão para o médico assistente. Se você tem o contado dela, coloca no e-mail para o grupo.
    BJ
    Tânia

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